晶体结构揭示:面向中枢的EGFR抑制剂不仅提高脑暴露,也提升活性
- 通过X射线晶体学和活性测定,研究了几种为提高血脑屏障渗透而重新设计的EGFR抑制剂。
- 这些增强BBB渗透的基团与EGFR激酶结构域的不同区域相互作用,生化和细胞活性总体得到提升。
- 能形成盐桥的基团与特定卤素取代相结合效果最好,体现了“一举两得”的设计思路。
💡 要点
中枢暴露与活性通常此消彼长,所以有晶体学证据表明同一个极性或碱性基团可以兼得两者,很有价值。盐桥加卤素的组合是我可以直接拿到自己激酶系列上试的具体设计规则。不过文中没有涉及外排和脑内游离浓度,而这才决定患者中能否起效。
Structural Insights into Brain-Penetrant EGFR Tyrosine Kinase Inhibitors with Enhanced Potency ↗