骨架杂合策略产出口服MRGPRX2拮抗剂INCB187175
- MRGPRX2介导不依赖IgE的肥大细胞激活,与荨麻疹、特应性皮炎和类过敏反应相关。
- 通过骨架杂合与构效关系研究,得到在Gq/IP1和β-arrestin两种实验中均有活性的吡唑并嘧啶类拮抗剂。
- 解决溶解度和CYP抑制问题后得到INCB187175,在多个物种中口服暴露良好,可抑制原代人肥大细胞脱颗粒及体内肥大细胞激活。
💡 要点
对于偏向性可能干扰药理的受体,同时用Gq和β-arrestin读数是正确做法。溶解度与CYP的修复读起来是扎实的优化故事,而不是运气命中。MRGPRX2赛道拥挤,真正的差异将取决于人体暴露,以及这个人源特异受体上动物替代实验的可转化性。
Discovery of Pyrazolopyrimidines as Potent and Orally Bioavailable MRGPRX2 Antagonists ↗