分子动力学发现RhoJ特有的N端口袋,特康唑可干扰其与PAK3结合
- RhoJ与Cdc42序列高度相近,但拥有独特的N端延伸,模拟显示其在结合PAK3时形成变构口袋。
- 针对该口袋的基于结构的虚拟筛选提示抗真菌药特康唑可能是结合物。
- 在活细胞中,经优化的BRET2生物传感器显示特康唑可剂量依赖地降低RhoJ–PAK3相互作用。
💡 要点
利用Cdc42所没有的序列延伸来换取选择性,正是攻克保守GTP酶的思路。但特康唑是改用途的唑类药物,作为起点并不理想,单靠BRET信号下降也不能证明口袋结合。我想看到N端残基突变和生物物理结合数据,才会认为得到了验证。
Identification and targeting of a novel drug pocket in the tumour angiogenesis regulator RhoJ ↗