带富马酸酯手柄的TTK抑制剂经RNF126成为单价降解剂
- 在TTK抑制剂上接入亲电性的富马酸单甲酯手柄,即得到不含E3配体的单弹头降解剂。
- 代表化合物能诱导TTK降解,在多种癌细胞系中的抗增殖活性强于原抑制剂。
- 机制研究提示,化合物稳定E3连接酶RNF126与TTK的结合,从而促进泛素化和蛋白酶体降解。
💡 要点
单价降解剂的好处是保留普通抑制剂的分子量与渗透性。但富马酸酯手柄本身是半胱氨酸反应基团,RNF126是否就是全部机制,我想先看全蛋白组范围的反应性数据再下结论。不过若该手柄能迁移到其他激酶骨架,对手头已有的抑制剂系列来说,这是个低成本、值得一试的办法。