亲电试剂优先筛选发现E2酶UBE2D2的共价氨基噻唑抑制剂
- 结合亲电试剂优先筛选与X射线晶体学,得到可同时作用于UBE2D2两个半胱氨酸(C85和C111)的共价命中物。
- 依据结构对酰胺和酯基团做SAR优化,消除了对C111的结合,同时提高了对C85的亲和力。
- 优化后的类似物在体外抑制UBE2D2活性,并抑制A549肺癌细胞增殖。
💡 要点
E2酶长期被视为难成药靶点,有晶体结构支持的共价系列因此本身就是一步进展。设计上的亮点是把第二个半胱氨酸的结合“调掉”,这正是称其为探针前必须做的事。接下来我想知道它对UBE2D家族其他成员的表现,毕竟活性位点半胱氨酸高度保守,选择性才是难点。