吡咯并喹啉类抗微管药物在紫杉醇和柔红霉素耐药细胞中保持活性
- 研究合成了1H-吡咯并[3,2-c]喹啉化合物库并梳理SAR,得到抗增殖活性达低纳摩尔水平、对正常成纤维细胞选择性极高的化合物。
- 最佳衍生物在柔红霉素和紫杉醇耐药亚系中仍保持活性,外排比较低,提示交叉耐药有限。
- 先导化合物吸收迅速、半衰期适中、脑渗透有限,但斑马鱼胚胎毒性提示治疗窗较窄。
💡 要点
能躲开P-gp外排的微管结合剂始终受关注,外排比低且在耐药株中保持活性,是合理的第一道筛选。斑马鱼结果是不留情面的提醒:强效抗有丝分裂药物的安全边际往往很窄,培养中对成纤维细胞的选择性解决不了安全性问题。下一步我想看结合位点,以及这个骨架还能向更宽治疗窗方向调整多少。