N-酰基嘧啶-联苯类小分子结合PD-L1,恢复T细胞功能,并在同系乳腺癌模型中抑制肿瘤生长
- 设计了一系列N-酰基嘧啶-联苯类似物作为小分子PD-L1抑制剂,其中A6和A12在报告基因实验中为强效结合物。
- 分子动力学表明,A6略占优势源于其与D122的持续相互作用。
- A6在ELISA中可破坏PD-1/PD-L1相互作用,恢复T细胞活性,增加细胞因子分泌并增强T细胞介导的肿瘤杀伤。
- 在同系4T1模型中抑制肿瘤生长,且无全身毒性。
💡 要点 基于摘要的观点
联苯核心是熟悉的BMS型PD-L1药效团,新颖性全押在N-酰基嘧啶上。这类联苯会诱导PD-L1二聚化,而D122的说法仅来自分子动力学。在相信效价排序前,我想看共晶或NMR、人与小鼠PD-L1亲和力对比(4T1为鼠源)、SPR的KD以及溶解度数据。