改変ポリエンM16はエルゴステロールとコレステロールを識別し、マウスで宿主細胞や腎臓への毒性なく抗真菌活性を示した
- 5 + 1ポリエン骨格を持つマンディマイシンM16は、アムホテリシンBが真菌と哺乳類のステロールを十分に識別できない問題を克服するよう設計された。
- エルゴステロールに特有の共役ジエンを認識し、コレステロールとの結合は検出されず、WHO優先病原真菌の多くに対して速やかな殺真菌作用を示す。
- 試験した用量では、in vitroでもマウスでも溶血、細胞毒性、腎毒性は検出されなかった。
- 播種性感染モデルでは、同用量のリポソーム型アムホテリシンBを上回り、真菌量を大きく減らして全例が生存した。
💡 ポイント
ポリエンで腎毒性が検出されないというのは出来すぎに聞こえる。まず知りたいのは投与期間だ。短期のマウス投与では、患者で数週間かけて蓄積し、アムホテリシンBの用量を制限する尿細管障害は、まず再現されない。M16を次に進めるなら、曝露量データを伴う反復投与毒性試験と実用的な製剤が要る。コレステロールを避ける機序は説得力があるが、安全域は未証明である。