SNPを標的とする対立遺伝子特異的ASOが、脊髄小脳失調症3型の患者由来ニューロンで変異ATXN3を選択的に低下させた
- 欧州3か国のSCA3患者に対しナノポア長鎖シーケンスを行い、ATXN3に連鎖する多数のSNPがCAG伸長と関連する3つのハプロタイプブロックに分類された。
- 異なるブロックの2つのSNPを標的にするだけで、欧州の患者の大半に対立遺伝子特異的な治療を適用できる可能性がモデルで示された。
- SNPを標的とした17種のASOのうち複数が、変異型の転写産物を、保護的な脱ユビキチン化酵素として働く野生型よりも優先的に低下させた。
- 2系統のiPSC由来皮質ニューロンでは、ASOの単回投与で変異ATXN3が大きく減少した。
💡 ポイント
配列設計よりも送達が成否を分けるだろう。2系統のiPSC皮質ニューロンでの単回投与における選択性は、小脳・脳幹・脊髄にASOを届け、しかも野生型ATXN3を温存できる濃度に収められるかを示さない。用量が上がると対立遺伝子の識別は通常崩れる。適用範囲も欧州ハプロタイプに限られ、他の祖先集団は未検証で、in vivoの安全性データもない。