针对SNP设计的等位基因特异性反义寡核苷酸，在3型脊髓小脑共济失调患者来源神经元中选择性降低突变ATXN3
- 对来自三个欧洲国家的SCA3患者进行纳米孔长读长测序，发现大量与ATXN3连锁的SNP，可归为与CAG扩增相关的三个单倍型区块。
- 模型提示，只需靶向不同区块中的两个SNP，就可能为大多数欧洲患者提供等位基因特异性治疗。
- 在17种针对SNP的ASO中，有数种对突变转录本的降低明显强于野生型，而野生型作为去泛素化酶具有保护作用。
- 在两株iPSC来源的皮质神经元中，单次给予ASO即可显著降低突变型ATXN3。
💡 要点
成败更取决于递送而非序列设计：两株iPSC皮质神经元中的单次给药选择性，并不能说明ASO能否抵达小脑、脑干和脊髓，且浓度还要低到不伤及野生型ATXN3，而等位基因区分度通常随剂量升高而下降。覆盖面也只是欧洲单倍型的结论，其他人群尚未验证，也没有体内安全性数据。