トリアゾロトリアジン系A3アデノシン受容体拮抗薬、虚血モデルで神経保護作用を示す
- C2位のフリル基をフェニル基または4-メトキシフェニル基に置き換え、C5位とC7位に種々のアミノ基を導入した2,5,7-三置換トリアゾロトリアジン群を構築した。
- C5位のベンジルアミノ基でA3受容体親和性がサブナノモルに達し（化合物15）、C2位の4-メトキシフェニル基によりサブタイプ選択性が非常に高かった（化合物30）。
- 最近解かれた拮抗薬結合型A3受容体構造へのドッキングにより、これらの傾向を説明し、A3選択性を決める主要な残基を示した。
- 酸素・グルコース欠乏下のラット海馬スライスで、化合物15は無酸素性脱分極を遅らせ、虚血中に投与するとその発生をほとんど防いでシナプス伝達をほぼ完全に回復させた。
💡 ポイント
活性と選択性を別々のつまみで動かせるのは、メディシナルケミストにとって理想的だ。C5位のアミンが親和性を、C2位のアリール基がサブタイプ選択性を左右するので、それぞれ独立に調整できる。ただし、最も強く結合する化合物と最も選択的な化合物は別の分子であり、両者を一つにまとめて初めて真価が問われる。平面性の高い多芳香環コアの溶解性や脳移行性も示されるまでは、スライスのデータを額面どおりには受け取れない。