三唑并三嗪类A3腺苷受体拮抗剂在缺血模型中显示神经保护作用
- 研究将C2位呋喃基换成苯基或4-甲氧基苯基，并在C5和C7位引入不同氨基，构建了一组2，5，7-三取代三唑并三嗪化合物。
- C5位苄氨基使A3受体亲和力达到亚纳摩尔水平（化合物15），而C2位的4-甲氧基苯基使亚型选择性非常高（化合物30）。
- 将化合物对接到新解析的拮抗剂结合态A3受体结构中，解释了上述构效趋势，并指出决定A3偏好性的关键残基。
- 在氧糖剥夺的大鼠海马切片中，化合物15可延缓缺氧去极化；缺血期间给药时，多数切片的去极化被阻止，突触传递几乎完全恢复。
💡 要点
活性和选择性能用两个独立的把手分别调节，这正是药物化学家希望看到的：C5位胺基影响亲和力，C2位芳基决定亚型选择性。问题在于，结合最强的化合物与选择性最高的化合物并非同一个分子，两者合并后的化合物才是真正的检验。在看到这种平面多芳香核心的溶解度和脑暴露数据之前，我对切片结果会持保留态度。