選択的CYP8B1阻害薬が脂肪肝マウスで胆汁酸組成を改善
- 12位水酸化胆汁酸を合成する肝臓特異的な酵素CYP8B1を標的とした。他のCYPとの選択性の確保が難しく、これまで選択的な阻害薬は得られていなかった。
- 高感度な酵素共役蛍光スクリーニングを構築し、結晶構造に基づく設計と構造活性相関解析を組み合わせて、選択的な低分子阻害薬を得た。
- MASLDマウスモデルでは、リード化合物が胆汁酸組成を変え、腸内細菌叢を改善し、代謝異常を是正した。初の作用機序に基づく治療戦略を裏づける結果とされる。
💡 ポイント
胆汁酸組成の変化は、代謝改善に伴って起きていても、原因とは限らない。作用機序を信じるなら、ノックアウトとの比較は見ておきたい。マウスの胆汁酸プールはヒトと異なるので、このモデルはヒトでの見込みを甘く見せているかもしれない。有効性の裏にどんな選択性パネルと肝臓曝露があるかも、確認すべき点だ。
Development of CYP8B1-specific inhibitors for metabolic diseases ↗