选择性CYP8B1抑制剂改善脂肪肝小鼠的胆汁酸谱
- 研究以肝脏特异性酶CYP8B1为靶点，该酶负责合成12位羟基化胆汁酸；由于难以做到相对其他CYP的选择性，此前一直缺乏选择性抑制剂。
- 团队建立灵敏的酶偶联荧光筛选方法，结合晶体结构指导的设计与构效关系研究，获得了选择性小分子抑制剂。
- 在MASLD小鼠模型中，先导化合物改变了胆汁酸组成，改善肠道菌群，并纠正代谢紊乱，支持这是一种首创的治疗思路。
💡 要点
胆汁酸谱的改变可以与代谢获益同时出现，却未必是原因，所以在相信这一机制前，基因敲除的对照是少不了的。小鼠的胆汁酸池与人不同，这个模型可能高估了人体中的前景。疗效背后有怎样的选择性筛查和肝脏暴露数据，也值得追问。
Development of CYP8B1-specific inhibitors for metabolic diseases ↗