TP53-MDM2/MDMX阻害剤の残基レベルのエネルギー解析:安定化ペプチドが優位
- 制限なし分子動力学とQM/MM計算を用い、MDM2およびMDMXへの阻害剤結合を残基ごとの静電および分散(vdW)寄与に分解した。
- 高分解能構造が得られている臨床段階の全阻害剤を対象とした計算研究であり、新たな実験は行っていない。
- 結合は弱く分散力主体で水和の影響が大きく、安定化ペプチドは低分子有機化合物より良好な相互作用パターンを示した。
💡 ポイント
残基ごとの分解は、リガンドがどこで反発により損をしているかを見るには有用だ。ただ、固定された力場での少数のMD計算から親和性が得られるわけではなく、実験検証もないため、ステープルペプチドが有利という結論は解釈の域を出ない。ペプチドは単に接触数が多いだけとも言える。ペプチドが優れる証拠ではなく、低分子設計に向けたホットスポットと反発箇所のマップとして使うのが現実的だろう。