新規含窒素複素環フラグメントでスキャフォールドホッピング、アリピプラゾール類縁体を創出
- 著者らは、フラグメントの基準を満たす新規または研究例の少ない6員環−6員環縮合含窒素二環式化合物を、短い工程で十数種合成し、既存のフラグメントライブラリに加えた。
- スキャフォールドホッピングの検証として、アリピプラゾールのヒドロキシジヒドロキノリノン骨格をナフチリジノールに置き換えた。
- 得られた類縁体は、げっ歯類でコカイン誘発の過活動を抑え、カタレプシーは生じず、親薬に似たプロファイルを示し、抗精神病薬としての可能性が示唆された。
💡 ポイント
アリピプラゾールのヒドロキシジヒドロキノリノンをナフチリジノールに替えると環窒素が1つ増え、logDの低下と、混み合った骨格での新たな特許空間が期待できる。気になるのは、カタレプシーなしでコカイン過活動を抑えたという結果が表現型の読み出しにすぎない点で、D2部分作動活性や5-HT1A/2Aのデータがなければ、ホップで薬理が保たれたかは判断できない。