クリック反応で起動する超分子デグレーダー、肺に集めた場所だけでタンパク質分解を作動
- 組織へ集積する自己組織化ナノ粒子に、標的タンパク質結合リガンドとトランス-シクロオクテン基を載せ、第二の成分が加わるまでは不活性に保つ設計である。
- テトラジン結合型のE3リガーゼリクルーターを投与すると、逆電子要請型ディールス・アルダー反応でナノ粒子上の基と結合し、その場でデグレーダーが組み上がる。シュタウディンガー反応を使う方式より、結合も分解の立ち上がりも速かった。
- 病原性タンパク質は、細胞内でも生体の肺組織でも選択的に分解された。急性肺障害モデルでは炎症が和らぎ、血管バリア機能も回復した。
💡 ポイント アブストラクトに基づく見解
巧いのは、E3リクルーターが小さなテトラジン結合体にすぎない点で、大きく脂溶性の高いPROTAC本体を丸ごと体内に送らずに済む。ただ、混み合ったナノ粒子表面で三者複合体がどれほど形成されるのか、これだけリガンド密度が高い局所でフック効果が出ないのかは気になる。