スキャフォールドホッピングで得た三環性HPK1阻害薬、経口投与で抗PD-1併用効果をマウスで増強
- 既知のジアミノピリミジンカルボキサミド型HPK1阻害剤を出発点に、構造に基づくスキャフォールドホッピングと環系の最適化を重ね、新規な三環性ピリド[2,1-h]プテリジン-6-オン骨格を構築した。
- リード化合物29はHPK1に対して高い活性を示し、他のキナーゼに対する選択性も非常に良好だった。
- 細胞では、HPK1によるSLP-76のリン酸化を抑え、JurkatやヒトPBMCでT細胞の活性化を高めた。
- 経口吸収性にも優れ、CT26.WT同系マウスモデルでは抗PD-1抗体との併用により腫瘍抑制効果が明確に向上した。
💡 ポイント アブストラクトに基づく見解
ヒンジ結合部位のファーマコフォアを三環で固定するのは、混み合ったジアミノピリミジンカルボキサミド領域から抜け出す手として筋が良い。コアの剛直化は配座エネルギーの損失を先に払う効果が見込め、MAP4Kファミリーの近縁キナーゼが常に懸念となることからも、選択性への寄与は大きいはずだ。評価は、曝露量と縮環骨格の合成ルートを見てからにしたい。