骨架跃迁得到三环HPK1抑制剂，口服可用并在小鼠中增强抗PD-1疗效
- 研究从已知的二氨基嘧啶甲酰胺类HPK1抑制剂出发，通过基于结构的骨架跃迁和环系优化，构建出全新的三环吡啶并[2,1-h]蝶啶-6-酮母核。
- 先导化合物29对HPK1活性很强，对其他激酶的选择性也非常出色。
- 在细胞中，它能抑制HPK1介导的SLP-76磷酸化，并在Jurkat细胞和人PBMC中增强T细胞活化。
- 该化合物口服吸收良好，与抗PD-1联用时，在CT26.WT同系小鼠模型中显著提高了肿瘤抑制效果。
💡 要点 基于摘要的观点
把铰链结合药效团锁进三环，是跳出拥挤的二氨基嘧啶甲酰胺化学空间的合理思路。母核刚性化大概率能提前付掉构象能损耗，也有利于激酶组选择性，而MAP4K家族近亲正是这类分子的常见隐患。至于该有多乐观，得等看到暴露量和稠环骨架的合成路线再说。