ファーマコフォア探索でミクログリアのP2Y12受容体に挑む新規PETリガンド骨格を発見
- 既存のP2Y12リガンドは電荷を帯びるか排出トランスポーターに汲み出され、脳PETトレーサーには至っていない。そこで約300万化合物をファーマコフォアモデルでスクリーニングし、新しいケモタイプを探した。
- イミダゾ[1,2-b]ピラゾロン骨格が出発点として浮上し、ヒット展開と構造活性相関の検討で、ヒトとラットの両受容体に強く結合する2化合物が得られた。
- さらに1つの類縁体について、概念実証としてフッ素18標識が実用的な収率で達成された。脳イメージングは今後の課題である。
- 本研究は査読前のchemRxivプレプリントである。
💡 ポイント アブストラクトに基づく見解
結合活性の高さは序の口で、P2Y12トレーサーが行き詰まってきた原因は電荷と排出にある。中性でコンパクトなイミダゾピラゾロンは、酸性基を持つクロピドグレル型の化学から抜け出す妥当な出口だが、排出の回避や脳移行を示すデータはまだなく、それが出て初めて面白くなる。
A Pharmacophore-Based Virtual Screening Approach for the Discovery of Novel P2Y12 Receptor Ligands ↗