药效团筛选发现可用于小胶质细胞P2Y12受体脑成像的新骨架
- 现有P2Y12配体要么带电荷，要么被外排转运体泵出，至今没有成功的脑部PET示踪剂。研究者用药效团模型筛选了约三百万个化合物，寻找全新的化学类型。
- 咪唑并[1,2-b]吡唑酮骨架成为起点，经命中化合物拓展和构效关系研究，得到两个对人源和大鼠P2Y12受体均有很强结合力的配体。
- 其中一个类似物作为概念验证，成功以可用的产率完成了氟-18标记；脑成像评估留待后续工作。
- 这是一篇尚未经同行评审的chemRxiv预印本。
💡 要点 基于摘要的观点
结合活性高只是入门门槛，P2Y12示踪剂屡屡受挫，症结在电荷和外排。中性、紧凑的咪唑并吡唑酮是摆脱带酸性基团的氯吡格雷类化学的合理出路，但目前还没有数据表明它能躲开外排、进入大脑，有了这些数据，这项工作才真正有分量。
A Pharmacophore-Based Virtual Screening Approach for the Discovery of Novel P2Y12 Receptor Ligands ↗