ポドフィロトキシン誘導体が PGK1 を標的に、肝がんモデルで解糖を抑制
- ケミカルプロテオミクスと表現型プロファイリングにより、新規ポドフィロトキシン誘導体αFODの標的がホスホグリセリン酸キナーゼ1であると同定された。独自の結晶構造に基づくモデリングでは3-ホスホグリセリン酸結合ポケットに入ると予測され、結合親和性は中程度である。
- HepG2細胞でPGK1の酵素活性と解糖流量を抑え、培養下では非悪性細胞より腫瘍細胞を選択的に抑えた。
- HCC細胞株および患者由来オルガノイドで活性を示し、HepG2異種移植ではエトポシドより腫瘍増殖を強く抑え、全身毒性はオキサリプラチンより軽かった。
💡 ポイント アブストラクトに基づく見解
PGK1は筋は通るが注意点の多い標的だ。解糖系は正常組織にも必須なので、「腫瘍選択的」を示すにはHepG2異種移植ではなく、きちんとした治療域のデータが要る。3-PGポケットへのドッキング親和性が控えめで、足場もポドフィロトキシンとなると、チューブリンやトポイソメラーゼIIなど他標的への作用を疑う。次に進めるなら、PGK1ノックダウンでの救済実験と曝露量データが先だ。