鬼臼毒素衍生物靶向PGK1,抑制肝癌模型糖酵解
- 化学蛋白质组学结合表型分析,确定磷酸甘油酸激酶1是新型鬼臼毒素衍生物αFOD的靶点;基于自有晶体结构的建模显示其占据3-磷酸甘油酸结合口袋,结合亲和力中等。
- 该化合物抑制HepG2细胞中PGK1的酶活性和糖酵解通量,在体外对肿瘤细胞的作用强于非恶性细胞。
- 在肝癌细胞系和患者来源类器官中均有活性,在HepG2异种移植模型中抑瘤效果优于依托泊苷,全身毒性低于奥沙利铂。
💡 要点 基于摘要的观点
PGK1是个说得通、但坑不少的靶点。糖酵解对正常组织同样必需,所谓“肿瘤选择性”得靠真正的治疗窗数据来支撑,光有HepG2异种移植不够。3-磷酸甘油酸口袋的对接亲和力一般,骨架又是鬼臼毒素,我会怀疑它还作用于微管蛋白或拓扑异构酶II等其他靶点。要继续投入,我想先看到PGK1敲低回补实验和暴露量数据。