Pyk2だけが持つシステインを狙い、FAK1を避ける共有結合型阻害薬
- 査読前のプレプリント。可逆的なPyk2阻害薬を出発点に、構造情報に基づいてアクリルアミド弾頭とメチルアゼチジンのリンカーを導入し、FAK1にはないシステインへ到達させた。
- 細胞内の標的結合アッセイとアルキンタグ付きプローブにより、共有結合的な作用機序とキノーム全体での高い選択性が裏付けられた。
- 血小板ではトロンボキサン類似体による応答を抑え、ADPやトロンビン経路への影響は小さかった。模擬血流下の接着抑制はアスピリンと同程度だった。
- 頸動脈血栓モデルでは、出血を増やすことなくtPAの血栓溶解効果を高めた。
💡 ポイント アブストラクトに基づく見解
非保存のシステイン1つでは選択性の根拠として心許なく見えるが、アゼチジンリンカー上のアクリルアミドでCys545に届かせる設計は、パラログを見分ける手として筋が良い。アルキンプローブとキノーム全体のプロファイリングも、弾頭が無差別に反応しているわけではないことを示唆する。未解決なのは、GSHとの反応性、血小板標的でのタンパク質ターンオーバー、可逆的なFAK/Pyk2骨格との比較だ。