瞄准Pyk2独有的半胱氨酸，共价抑制剂得以避开同源激酶FAK1
- 这是尚未经同行评审的预印本。研究从一个可逆的Pyk2抑制剂出发，依据结构信息引入丙烯酰胺弹头和甲基氮杂环丁烷连接子，使其能够结合FAK1所没有的半胱氨酸。
- 细胞内靶点结合实验和炔基标记探针证实了其共价作用机制，并显示出全激酶组范围内的良好选择性。
- 在血小板中，它抑制血栓素类似物诱导的反应，对ADP和凝血酶途径影响较小；模拟血流下抑制黏附的程度与阿司匹林相近。
- 在颈动脉血栓模型中，它增强了tPA的溶栓效果，且未增加出血。
💡 要点 基于摘要的观点
单靠一个非保守半胱氨酸来换选择性，看似底气不足，但用氮杂环丁烷连接子上的丙烯酰胺去够Cys545，确实是区分旁系同源物的干净思路，炔基探针加激酶组谱图也提示弹头并非泛泛反应。悬而未决的是谷胱甘肽反应性、血小板靶点的蛋白周转，以及与可逆型FAK/Pyk2骨架的比较。