プログラム可能なフロー合成装置が、キナーゼのスクリーニングヒットをベンゾジアゼピン類縁体ライブラリへ展開
- ハイスループットスクリーニング後の類縁体合成を加速するため、自動固相フロー合成プラットフォームを構築し、ベンゾジアゼピン骨格のCDK11Bヒットで実証した。
- フラグメントに基づく逆合成設計により、単一の樹脂結合前駆体から約10工程のモジュール型ルートを確立。トリチル樹脂上の立体的に調整したトリアゼンリンカーは多様な条件に耐え、トレースレスで切断でき、ジアゾニウムを介した後期多様化も可能にした。
- レシピファイルによる制御で連続・循環・停止フローを統合し、1化合物あたり約2日で数十種の類縁体を合成。初期の構造活性相関の見通しが得られ、シリーズの早期選別に役立つ。
💡 ポイント アブストラクトに基づく見解
類縁体1個2日というサイクルがキナーゼヒットで律速になるのは、ベンゾジアゼピン母核に選択性を左右する余地が残っている場合に限られる。実利があるのはトレースレスなトリアゼンハンドルによる後期ジアゾニウム多様化で、アミドカップリング系ライブラリでは届かないアリール位への展開ベクトルが開く。他のCDKに対するCDK11Bの選択性が出るまでは、初期SARは話半分に見ておきたい。