アザステロイド系SULT2B1b阻害剤、腫瘍へのT細胞浸潤の回復を狙う
- SULT2B1bが産生するコレステロール硫酸は、T細胞を腫瘍から遠ざけ、免疫チェックポイント療法の効果を弱める代謝物である。
- 新たに見いだされたアザステロイド系阻害剤は、従来の化合物より高い活性と選択性を示した。
- 共結晶構造から、阻害剤は天然基質とは異なる向きで活性部位に結合し、基質として代謝されずに酵素を阻害することが分かった。
- マウスでは腫瘍内のコレステロール硫酸が低下し、チェックポイント阻害との併用に向けた更なる検討が期待される。
💡 ポイント アブストラクトに基づく見解
注目すべきは基質とは異なる結合ポーズだ。単なるステロイド模倣体として硫酸化されてしまう系ではないので、代謝安定性の面で有利なはずである。ただしステロイド様骨格は他のSULTや核内受容体へのオフターゲットが気になる。免疫への効果を信じる前に、幅広い選択性パネルと腫瘍内曝露を確認したい。
Small-Molecule Inhibitors of Cholesterol Sulfotransferase as Immunomodulatory Agents ↗