ファーマコフォア・QSAR・ドッキングの統合スクリーニングで、CNSライブラリーからサブマイクロモルのH3受容体リガンドを発見
- H3Rの結晶構造と既知阻害剤から構造ベースおよびリガンドベースのファーマコフォアモデルを構築し、QSARモデルとともにデコイを用いて後ろ向きに検証した。
- これらのモデルで血液脳関門透過性を意識した市販CNSライブラリーをスクリーニングし、ドッキング、コンセンサススコアリング、QSARによる絞り込みで少数の候補を選んだ。
- 放射性リガンド置換アッセイで、サブマイクロモルの結合体1種と低マイクロモルの結合体が複数確認され、この統合手法が実験的に裏付けられたヒットを生むことが示された。
💡 ポイント アブストラクトに基づく見解
方法論として新しい点はなく、ファーマコフォア、QSAR、ドッキングを重ねた標準的な絞り込みだ。気になるのはドッキング単独のベースラインと比べたヒット率だが、それは示されていない。デコイによる後ろ向き検証は成績が良く見えやすい。とはいえ、購入可能でBBBを意識したライブラリーから実験でヒットを確認した点は有用で、既知のH3骨格との新規性は先に確認したい。