シクロプロピルリンカーとジペプチド尾部で経口PD-L1低分子の性質を改善
- 立体が規定されたシクロプロピルリンカーにより、ビフェニル系PD-L1結合体の溶媒露出側に極性基を導入し、アミノアルコール、アミノ酸、ジペプチド、ペプチド模倣体を比較できるようにした。
- 構造活性相関から、ジペプチドを持つ(1S,2S)体がPD-1/PD-L1相互作用の強力な阻害剤であり、PD-L1への明確な結合を示すことが分かった。
- この化合物は溶解性、ミクロソーム安定性、マウスでの経口曝露が改善し、経口投与で免疫活性化を伴ってメラノーマの増殖を抑え、忍容性も良好だった。
💡 ポイント アブストラクトに基づく見解
柔らかい鎖ではなく剛直なシクロプロピルに極性尾部を載せるのは、エントロピーの支払いを抑える賢いやり方で、(1S,2S)で差が出ることはベクトルが効いている示唆でもある。ただしビフェニル系PD-L1結合体は二量体誘導で知られるので、マウスでの効果を信じる前に、結晶構造か少なくとも明確な二量体アッセイ、そしてヒトPD-L1との比較を見たい。