环丙基连接的二肽尾部改善口服PD-L1小分子的成药性
- 利用立体构型明确的环丙基连接子,在联苯类PD-L1结合物的溶剂暴露侧引入极性基团,从而可比较氨基醇、氨基酸、二肽和拟肽结构。
- 构效关系研究表明,带二肽的(1S,2S)异构体是PD-1/PD-L1相互作用的强效阻断剂,并能明确结合PD-L1。
- 该化合物的溶解度、微粒体稳定性和小鼠口服暴露均得到改善,口服给药可抑制黑色素瘤生长,伴随免疫激活且耐受性良好。
💡 要点 基于摘要的观点
把极性尾部挂在刚性的环丙基上而不是柔性链上,是减少熵损失的聪明做法,而(1S,2S)构型的差异也暗示取向确实关键。不过联苯类PD-L1结合物以诱导二聚化著称,在相信小鼠药效之前,我想看到晶体结构或至少明确的二聚化实验,以及与人源PD-L1的对比数据。