ハスタトシドがATF4–ZBP1のPANoptosis軸を介してマウスのアルコール性肝障害を軽減
- 28日間のエタノール食を与えたマウスで、ハスタトシドは肝臓のATF4とPANoptosis関連センサーを減らし、肝障害を軽減した。
- ATF4をサイレンシングするとZBP1が低下して肝障害が軽くなり、レポーター解析でATF4とZBP1プロモーターの関係が示された。肝細胞特異的なATF4欠損では化合物の効果がむしろ強まった。
- マクロファージと肝細胞の共培養でも、ハスタトシドはマクロファージのピロトーシスとそれに伴う炎症を抑えた。
💡 ポイント アブストラクトに基づく見解
遺伝学の結果に注目したい。肝細胞でATF4を欠損させるだけで効果が出るなら、化合物はそれに上乗せされていることになり、ATF4が媒介因子だという主張とは噛み合いにくい。植物由来配糖体は吸収が悪いことも多く、遺伝子ノックダウンと違い、肝臓に何が届くかが問題になる。経口PKと、標準的な対照薬との比較があれば、効果の大きさを信頼しやすい。