表現型スクリーニングのヒットから、大腸がん向け初のRPB12標的チアゾリジノンへ
- 表現型スクリーニングで得られたチアゾリジノンのヒットを、代謝を考慮した修飾で最適化し、化合物B9を得た。
- B9は正常な大腸上皮細胞よりも大腸がん細胞を選択的に抑制し、コロニー形成、スフェロイド増殖、遊走・浸潤の表現型も抑えた。
- 活性ベースのプロテオームプロファイリングでRPB12が標的候補となり、ノックダウン、CETSA、DARTS、SPR、ドッキングで裏付けられた。
- B9は明らかな毒性なしにin vivoで腫瘍増殖を抑え、RPB12が大腸がんの新規標的となる可能性を示した。
💡 ポイント アブストラクトに基づく見解
チアゾリジノンのヒットと聞くと、まず 選択性の低さ(プロミスキュイティ) を疑う。この骨格は反応性やアッセイ干渉の前歴で知られており、ABPPで挙がった標的については、近縁の不活性アナログと結合部位変異体でRPB12との結合を確かめたい。さらにRPB12はRNAポリメラーゼ間で共有される小サブユニットなので、がん選択的な治療域がなぜ生まれるのかが気になる。
Thiazolidinones as Potential Inhibitors to Target RPB12 for Treatment of Colorectal Cancer Growth ↗