表型筛选先导化合物发展为首个靶向RPB12的结直肠癌噻唑烷酮抑制剂
- 从表型筛选获得的噻唑烷酮先导化合物，经代谢导向的结构修饰优化，得到化合物B9。
- B9对结直肠癌细胞的抑制作用优于正常结肠上皮细胞，并能抑制克隆形成、三维球体生长以及迁移和侵袭表型。
- 基于活性的蛋白质组分析提示RPB12为靶点，并得到基因敲低、CETSA、DARTS、SPR及分子对接的支持。
- B9在体内可抑制肿瘤生长且未见明显毒性，提示RPB12是结直肠癌的新靶点。
💡 要点 基于摘要的观点
看到噻唑烷酮类先导化合物，我首先会怀疑其混杂性：这一骨架常有反应性或干扰检测的前科，所以ABPP提名的靶点，需要用结构相近的无活性类似物和结合位点突变体来证实确实与RPB12结合。此外，RPB12是多种RNA聚合酶共用的小亚基，癌细胞选择性窗口从何而来，是我最想弄清的问题。
Thiazolidinones as Potential Inhibitors to Target RPB12 for Treatment of Colorectal Cancer Growth ↗