スクリーニングでPYCR1の多様な阻害剤と複数の結合部位が判明
- 大規模なケミカルバイオロジー化合物ライブラリーと絞り込んだキナーゼ阻害剤群をスクリーニングし、多様な骨格にわたる検証済みのPYCR1阻害剤が百種を大きく超えて得られ、サブマイクロモルのものもありました。
- 結晶構造からは、多くのリガンドが触媒部位の外側に結合し、複数のリガンド結合領域があることが分かりました。Cys262に共有結合できる新しいポケットも含まれます。
- 別のアロステリック部位ではリガンドがGln10を押しのけてNADH結合を妨げます。キナーゼ阻害剤由来のヒットは大半が混合型で、NADH競合型は1例のみでした。いずれもプローブや次世代阻害剤の出発点になります。
💡 ポイント アブストラクトに基づく見解
これはリード候補の一覧というより、リガンド結合性の地図です。骨格の異なる百種超のヒットは、PYCR1のどこを狙えるかを示すだけで、どれを進めるべきかまでは教えてくれません。Cys262ポケットではkinact/KIとプロテオーム全体でのシステイン選択性が判断材料になり、キナーゼ由来のヒットはPYCR2/3とキノームへのカウンタースクリーンを経て初めてプローブと呼べます。