筛选发现多种PYCR1抑制剂及多个结合位点，包括共价口袋
- 对大型化学生物学化合物库和一组聚焦的激酶抑制剂进行筛选，得到远超一百个经验证、骨架各异的PYCR1抑制剂，部分活性达亚微摩尔水平。
- 晶体结构显示，多数配体结合在催化位点之外，由此暴露出多个可成药区域，其中包括一个可共价靶向Cys262的新口袋。
- 在另一个变构位点，配体把Gln10挤开并干扰NADH结合；源自激酶抑制剂的苗头大多为混合型抑制，只有一例与NADH竞争，可作为探针和新一代抑制剂的起点。
💡 要点 基于摘要的观点
这更像一张可成药性图谱，而不是先导化合物清单：上百个跨骨架的苗头说明了PYCR1哪里可以下手，却没有指明该推进哪一个。Cys262口袋要看kinact/KI和全蛋白质组范围的半胱氨酸选择性；源自激酶库的苗头则须先对PYCR2/3和激酶组做反向筛选，才谈得上称为探针。