タゾバクタム由来の分子糊がDegPにTEM型β-ラクタマーゼを分解させる
- TEM型β-ラクタマーゼを細菌ペリプラズムのプロテアーゼDegPへ引き寄せる低分子が見つかり、耐性酵素は阻害されるだけでなく分解される。
- タゾバクタム自体がDegPによる代謝回転を速めた。DegP基質に多いジペプチドモチーフをリンカーなしで付けると、効果はさらに高まった。
- 最適化された分子糊は、ピペラシリンとの併用で耐性大腸菌に対しタゾバクタムより優れ、経口投与に適した薬物動態も示した。
💡 ポイント アブストラクトに基づく見解
耐性酵素は阻害されるだけだと逃避変異体が選ばれやすい。分解がそれを変えうるかは、タゾバクタムが共有結合型である以上、アシル化酵素だけでなく遊離酵素にも分子糊が効くかにかかっている。リンカーなしのジペプチドで効くことから、酵素は通常のDegP基質として認識されている可能性がある。KPCやCTX-Mへの活性が分かれば、戦略の汎用性が見えてくる。
Molecular Glue Degraders of TEM β‐Lactamases by Periplasmic Protease DegP ↗