ピリミジン-ビフェニル系低分子がPD-L1を阻害し、マウス乳がんの増殖を抑制
- 承認済みの低分子PD-L1薬がないため、抗体に代わるPD-L1阻害剤としてN-アシルピリミジン-ビフェニル化合物が作られた。
- レポーター細胞のスクリーニングで2化合物がヒットし、分子動力学計算では優れたA6がD122との安定な接触を保つことが示された。
- A6はELISAでもPD-1/PD-L1結合を弱めたが、細胞に比べて効力ははるかに低かった。
- 細胞ではT細胞活性と腫瘍細胞傷害を回復させ、同系4T1マウスでは目立った全身毒性なしに腫瘍の増殖を遅らせた。
💡 ポイント アブストラクトに基づく見解
細胞での効力がELISAでの効力を大きく上回る点は注意して見るべきだ。BMS型のビフェニル系PD-L1結合剤はPD-L1の二量体化を誘導して働き、細胞での読み出しは細胞毒性を隠しうる。D122との接点を最適化する前に、SPR/HTRFによる結合、二量体化アッセイ、不活性アナログが要る。次の関門は、4T1での効果がヒトPD-L1モデルでも保たれるかである。