嘧啶-联苯类小分子阻断PD-L1，抑制小鼠乳腺癌生长
- 由于尚无获批的小分子PD-L1药物，研究者合成了一批N-酰基嘧啶-联苯化合物，作为非抗体类PD-L1阻断剂。
- 报告细胞筛选发现两个命中物；分子动力学显示较优的A6与D122残基保持稳定接触。
- A6在ELISA中也削弱了PD-1/PD-L1结合，但效力远不及细胞水平。
- 在细胞中它恢复了T细胞活性和肿瘤杀伤；在同系4T1小鼠中减缓肿瘤生长，且未见明显全身毒性。
💡 要点 基于摘要的观点
细胞效力远高于ELISA效力，是需要留意的模式。BMS型联苯类PD-L1结合剂靠诱导PD-L1二聚化起效，而细胞读数可能掩盖细胞毒性，因此在优化D122相互作用之前，应先有SPR/HTRF结合数据、二聚化检测和无活性类似物对照。下一道关口是4T1中的疗效能否在人源PD-L1模型中重现。