インドロキノキサリン系リガンドがTERRA RNA四重鎖を標的とし、ALTがん細胞のテロメア維持を攪乱
- テロメラーゼ非依存(ALT)がんで重要な長鎖非コードRNA、TERRAのRNA G-四重鎖に結合するインドロキノキサリン骨格が開発された。
- 物理化学的解析で強く選択的な認識が示され、NMRとモデリングは末端G-テトラッドへのスタッキングを示唆する。
- このリガンドはTERRAとTRF2の会合を弱め、TERRA量とALT関連遺伝子の発現を変化させる。
- ALT陽性のU2OS細胞では核に到達し、テロメア関連のDNA損傷、S期停止、アポトーシスを起こす。
💡 ポイント アブストラクトに基づく見解
平面状の多環芳香族が末端G-テトラッドに積み重なるのはG4リガンドの典型で、DNA四重鎖や多数の他のRNA G4に対する選択性が未解決の問いだ。U2OSでのDNA損傷は、テロメアDNAのG4結合に由来する可能性もある。TERRA変異体またはG-to-Uの対照とTRF2ノックダウンでのレスキューがあれば、表現型をTERRAに結びつけられる。
Small Molecule Modulation of TERRA RNA Quadruplex Reprograms ALT‐Telomere Maintenance ↗