マウス肝でCYP3AはDDCの複数の代謝経路に関与するが、N-メチルプロトポルフィリンIX生成には必須ではない
- マウス肝S9画分を用いたメタボロミクスにより、ポルフィリン症を誘発する化合物DDCのCYP依存性代謝物が複数同定された。
- CYP3Aは複数の代謝経路に関与し、脱アミノ化に続く環化を含む、これまで知られていなかった経路も見つかった。
- Cyp3a欠損マウスでは、DDCによるN-メチルプロトポルフィリンIXの生成、プロトポルフィリンの蓄積、肝障害に目立った変化はなく、CYP3Aはこのポルフィリンの生成に不可欠ではないと考えられる。
💡 ポイント アブストラクトに基づく見解
DDC生体活性化でのCYP3A関与を懸念していた人には朗報だが、Cyp3a欠損でもNMPP生成が変わらないなら、鍵を握るのは別のP450であり、CYP3A阻害剤や誘導剤は調整手段にならない。次はCyp3a以外のファミリーのアイソフォーム同定か、P450還元酵素ノックアウトだろう。冗長性が真の担い手を隠している可能性が高い。ヒトへの外挿前に、ポルフィリン処理の種差も確認が要る。