ベンゾ縮合カルボキサミドD13はPARP阻害とチューブリンのコルヒチン結合部位結合を併せ持ち、細胞と乳がん異種移植モデルで強い抗腫瘍活性を示した
- 腫瘍の不均一性と獲得耐性への対抗を狙い、PARPとチューブリンのコルヒチン結合部位の両方に作用する単一分子としてベンゾ縮合複素環カルボキサミドが設計された。
- SAR研究によりD13が見出され、複数のがん細胞株に対し低ナノモル域の抗増殖活性と正常細胞に対する良好な選択性を示し、PARP1/2を阻害してチューブリン重合も抑制した。
- D13はG2/M期停止、DNA損傷、アポトーシスを誘導し、細胞遊走と管腔形成も抑え、MDA-MB-231異種移植モデルでは良好な忍容性のもとベリパリブ、フェンスタチン、およびその併用を上回った。
💡 ポイント アブストラクトに基づく見解
PARPとコルヒチン部位の二重作用は、両ファーマコフォアが求める形が異なるためバランスが難しい。D13が実はチューブリン結合剤として強力なだけで、PARP活性は副次的ではないかを確認したい。鍵となる対照は、PARP欠損細胞やBRCA正常細胞、そしてチューブリン不活性なアナログだ。またチューブリン毒性により、PARP阻害剤が通常享受する治療域が狭まる恐れもある。