苯并稠杂环甲酰胺D13兼具PARP抑制与微管蛋白秋水仙碱位点结合作用,在细胞和乳腺癌异种移植模型中显示强抗肿瘤活性
- 为应对肿瘤异质性和获得性耐药,设计了可同时作用于PARP与微管蛋白秋水仙碱结合位点的苯并稠杂环甲酰胺类单分子。
- 构效关系研究得到D13,其对多种癌细胞具有低纳摩尔级抗增殖活性,对正常细胞选择性良好,可抑制PARP1/2并阻断微管蛋白聚合。
- D13可诱导G2/M期阻滞、DNA损伤和凋亡,抑制细胞迁移与成管,在MDA-MB-231异种移植模型中耐受性良好,疗效优于维利帕尼、phenstatin及二者联用。
💡 要点 基于摘要的观点
PARP与秋水仙碱位点的双重抑制很难平衡,两个药效团所需的形状不同,所以我要确认D13是否只是强效微管蛋白结合剂、PARP活性不过是顺带。关键对照是PARP缺失或BRCA功能正常的细胞,以及无微管蛋白活性的类似物。此外,微管蛋白毒性可能侵蚀PARP抑制剂本来拥有的治疗窗。