従来のSARとナノスケールのダイレクト・トゥ・バイオロジー手法を組み合わせ、SAM結合ポケットに作用してAML細胞を死滅させるMETTL1阻害剤を開発
- 従来のSAR研究とタンデム型ナノスケール・ダイレクト・トゥ・バイオロジー(D2B)手法を組み合わせ、tRNAのm7Gメチル化酵素METTL1/WDR4の阻害剤が開発された。
- リード化合物VK238はナノモル濃度で酵素を阻害し、メチル基転移酵素やキナーゼのパネルに対する選択性を示し、細胞内でtRNAのm7G量を低下させて複数のAML細胞株でアポトーシスを誘導した。
- 生物物理実験、光親和性標識、ドッキングにより、このシリーズはMETTL1のSAM結合ポケットを占有することが示唆された。
💡 ポイント アブストラクトに基づく見解
D2Bはメイク・テストのサイクルを圧縮する点で価値があるが、粗反応混合物でのヒットは偽陽性が多いことで知られるため、再合成・精製したVK238のデータこそが重要だ。SAMポケット結合剤は他のメチル基転移酵素との交差反応が懸念される。細胞内の標的結合確認と、触媒不活性型METTL1を用いたレスキュー実験で、AML細胞死がオンターゲット阻害によることを示したい。
Development of Potent METTL1 Inhibitors Using a Nanoscale Direct-To-Biology Strategy ↗