经典构效关系与纳米尺度直接生物学筛选相结合,获得占据SAM口袋并杀伤AML细胞的METTL1抑制剂
- 将传统构效关系研究与串联式纳米尺度direct-to-biology(D2B)策略结合,开发tRNA m7G甲基转移酶METTL1/WDR4的抑制剂。
- 先导化合物VK238在纳摩尔浓度即可抑制该酶,对多种甲基转移酶和激酶具有选择性,并降低细胞内tRNA的m7G水平,诱导多种AML细胞系凋亡。
- 生物物理实验、光亲和标记和分子对接提示该系列化合物占据METTL1的SAM结合口袋。
💡 要点 基于摘要的观点
D2B的价值在于压缩合成-测试周期,但粗混合物中的hit以假阳性著称,所以重新合成并纯化后的VK238数据才算数。SAM口袋结合剂可能与其他甲基转移酶交叉反应,我想看到细胞内靶点结合证据,以及用催化失活的METTL1做回补实验,把杀伤AML细胞与靶点抑制联系起来。
Development of Potent METTL1 Inhibitors Using a Nanoscale Direct-To-Biology Strategy ↗