ニトリル弾頭と新規P5骨格により、タウ関連認知症研究に向けた選択的で脳移行性のあるカスパーゼ-2阻害剤を創出
- 共有結合可逆型ペプチド模倣阻害剤の幅広い構造活性相関研究により、カスパーゼ-2のS2-S3結合部位の特徴が明らかになり、2-メチルインドリン-2-カルボン酸とキナルジン酸が安定なP5基として見出された。
- アルデヒド弾頭を一段階でニトリルに置換すると、活性を維持したまま他のカスパーゼに対する選択性が大きく向上し、MUR-2425が得られた。
- MUR-2425は in vitro で神経毒性のΔtau314の生成を抑え、種を超えて安定なADMET特性を示し、マウスで脳に到達し、共結晶構造で共有結合による結合が確認された。
💡 ポイント アブストラクトに基づく見解
アルデヒドからニトリルへの置換は妥当だ。アルデヒドは代謝的にも化学的にも不安定で、可逆共有結合型ニトリルなら活性を保ちつつカスパーゼ選択性を上げやすい。ただペプチド模倣の骨格では脳移行性に不安が残る。ツール化合物と呼ぶ前に、脳/血漿の非結合型比、排出トランスポーターのデータ、カスパーゼ-3/7に対するkinact/KIを確認したい。