腈类弹头与新型P5骨架造就高选择性、可入脑的caspase-2抑制剂,服务于tau相关痴呆研究
- 对共价可逆肽模拟物抑制剂开展系统构效关系研究,绘制了caspase-2的S2-S3结合位点特征,并发现2-甲基吲哚啉-2-羧酸和喹哪啶酸可作为稳定的P5基团。
- 一步将醛基弹头替换为腈基,在保持活性的同时显著提高了对其他caspase的选择性,由此得到MUR-2425。
- MUR-2425在体外可阻止神经毒性Δtau314的生成,在多个物种中显示稳定的ADMET性质,在小鼠中可进入脑部,并通过共晶结构证实其共价结合。
💡 要点 基于摘要的观点
以腈替换醛是明智之举:醛基在代谢和化学上都不稳定,可逆共价的腈通常能保持活性并获得更干净的caspase选择性。但肽模拟骨架对入脑仍让我担心。在称其为工具化合物之前,我想看到脑/血浆游离药物比、外排数据,以及对caspase-3/7的kinact/KI。