短いらせん型スルホニル-γ-AApeptideフォルダマーがeIF4E-eIF4G相互作用を阻害、リソソーム指向コンジュゲートでフェロトーシスと抗腫瘍効果
- eIF4G1のαヘリックス結合モチーフを模倣し、eIF4Eに直接結合する短いらせん型スルホニル-γ-AApeptideが設計された。
- 構造に基づく立体化学の改変により、高いタンパク質分解耐性、サブマイクロモルの親和性、強力なキャップ依存的翻訳阻害を示す右巻きのコンパクトなフォルダマーが得られた。
- がん細胞のリソソーム中心のシグナル伝達を利用し、阻害剤を細胞内に送達するコンジュゲートが構築された。
- このコンジュゲートはフェリチン翻訳を抑制して脂質過酸化とフェロトーシスを引き起こし、in vivoで抗腫瘍活性を示した。
💡 ポイント アブストラクトに基づく見解
ヘリックス型フォルダマーはステープルペプチドよりプロテアーゼ耐性で優れるが、サブマイクロモルの親和性はeIF4Eキャップ部位結合剤と比べ控えめで、細胞での結果もリソソーム指向コンジュゲートに依存する。対照はどこか。不活性な立体異性体のコンジュゲートと、鉄キレートやフェロスタチンによるフェロトーシス救済で、効果がキャリアでなくeIF4E阻害由来だと示してほしい。
Compact Sulfonyl-γ-AApeptide Foldamers for Targeting Translation Initiation Machinery Assembly ↗