短螺旋磺酰基-γ-AA肽折叠体抑制eIF4E-eIF4G相互作用,其溶酶体导向偶联物可诱导铁死亡并具抗肿瘤活性
- 设计了模拟eIF4G1 α螺旋结合基序、可直接结合eIF4E的短螺旋磺酰基-γ-AA肽。
- 通过结构指导的立体化学改造,获得蛋白酶稳定性很高、亲和力达亚微摩尔、并能有效抑制帽依赖性翻译的紧凑右手性折叠体。
- 利用癌细胞以溶酶体为中心的信号与转运,构建偶联物实现抑制剂的胞内递送。
- 该偶联物抑制铁蛋白翻译,引发脂质过氧化和铁死亡,并在体内显示抗肿瘤活性。
💡 要点 基于摘要的观点
螺旋折叠体在蛋白酶稳定性上胜过订书肽,但亚微摩尔亲和力相比eIF4E的帽结合位点抑制剂只能算一般,且细胞层面的结论依赖溶酶体导向偶联物。对照在哪里?我想看无活性立体异构体偶联物,以及用铁螯合剂或ferrostatin挽救铁死亡,以证明效应来自eIF4E阻断而非载体。
Compact Sulfonyl-γ-AApeptide Foldamers for Targeting Translation Initiation Machinery Assembly ↗