増強サンプリング・シミュレーションが、天然変性がんタンパク質MYC表面の未知ポケットを明らかに
- 天然変性が強く「創薬困難」とされてきたがん driver のMYCについて、通常の全原子分子動力学とウェルテンパード・メタダイナミクスを組み合わせ、塩を含む水溶液中のMYCモチーフの構造空間を探索した。
- サンプリングされた自由エネルギー地形から選んだ代表構造には、リガンドを収容できる安定なポケットが見られ、既知のMYC阻害剤のドッキングも静電的特徴と整合した。
- 新たに見つかった複数のポケットに阻害剤を置くと、バイアスなしの長時間計算でも結合が保たれた。ただし裏付けは計算のみで、実験的検証はない。
💡 ポイント アブストラクトに基づく見解
バイアスなしMDでリガンドが留まっても、そもそも手で置いた位置であり、力場がそれを追い出すことは少ないので、証拠としては弱い。問われるべきは、そのポケット状態が実際にどの程度存在するかだ。メタダイナミクスの自由エネルギーは集団変数の選び方に強く左右され、天然変性領域では力場の影響も大きい。まずNMRや変異体を使ったSPRでの確認が欲しい。
📄 原論文 · Journal of Chemical Information and Modeling (ACS) ↗ Drugging Pockets at the Surface of c-MYC Oncoproteins Revealed by Well-Tempered Metadynamics