增强采样模拟揭示无序致癌蛋白MYC表面的隐藏成药口袋
- MYC是高度无序、长期被视为“不可成药”的癌症驱动蛋白；研究将常规全原子分子动力学与良好调温元动力学结合，在含盐水溶液中探索MYC一个基序的构象空间。
- 从采样所得能量景观中挑选的代表构象呈现出稳定、可容纳配体的口袋，已知MYC抑制剂的对接结果也与静电特征相符。
- 将抑制剂置于若干新发现的口袋后，在长时间无偏置模拟中仍保持结合；证据完全来自计算，没有实验验证。
💡 要点 基于摘要的观点
配体本来就是人为放进口袋的，在无偏置MD中不脱离并不能说明多少问题，力场很少会把它挤出去。真正要问的是这些口袋构象在溶液中到底有多大占比：元动力学的自由能对集合变量的选择很敏感，无序蛋白对力场也格外依赖。我会先要求NMR或带突变体的SPR数据。
📄 原论文 · Journal of Chemical Information and Modeling (ACS) ↗ Drugging Pockets at the Surface of c-MYC Oncoproteins Revealed by Well-Tempered Metadynamics